Choroba Fabry'ego

Wprowadzenie do choroby Fabry'ego Chorobą Fabry'ego jest zespół rogowacenia naczyniowego lub Andeson-Fabrydisease lub alfa-galaktozydaza Adeficiency, wielonarządowa choroba wieloukładowa , w tym zmiany skórne, choroby neurologiczne, takie jak brak pocenia się, nieprawidłowy acral, choroba sercowo-naczyniowa, zmiany oczne, inne takie jak niedokrwistość, przerost limfoidalny, powiększenie wątroby i śledziony, aseptyczna martwica kości, miopatia i niska Agammaglobulinemia i tym podobne. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,001% Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania: biegunka, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego

Etiologia choroby Fabry'ego

(1) Przyczyny choroby

Choroba jest genetycznie powiązaną dominującą chorobą genetyczną, a gen powodujący chorobę znajduje się w środkowym segmencie chromosomu X, od Xq21 do Xq24. Dlatego hemizygiczny mężczyzna jest poważnie chory, podczas gdy heterozygotyczna kobieta ma różne objawy i większość łagodnych nieprawidłowości (takich jak tylko pierścień rogówki) Mutant (tak mętny), nawet bezobjawowy, kilka tak ciężki jak samiec, ta mutacja genu prowadzi do braku α-galaktozydazy A (hydrolazy lizosomalnej), przez co końcowa reszta α-galaktozy nie może pochodzić z obojętnych glikosfingolipidów ( Neutralny glikosfingolipid) dysocjuje na cząsteczce, a taki obojętny glikosfingolipid, głównie ceramidowy triheksozyd, ma również mniej ceramidowej serotoniny, która odkłada się w różnych narządach organizmu. Klinicznie pacjenci z chorobą Fabry'ego z grupą krwi typu B lub AB często mają wczesny początek i ciężką chorobę, ponieważ dwie grupy krwi mają również dwa inne glikosfingolipidy, glikosfingolipidy B i B1, gdy α-galaktozyd Gdy enzym A ma niedobór, nie mogą również dysocjować reszty alfa-galaktozy na końcu molekularnym. Glikosfingolipidy B i B1 są również osadzane razem w tkankach narządów, ponieważ pacjenci z grupą krwi B lub AB mają więcej niż pacjenci z grupą krwi O lub A. Złogi glikosfingolipidu, więc stan jest ciężki.

(dwa) patogeneza

W 1967 r. Brady i wsp. Wyjaśnili biochemiczne wady choroby, uważając, że niedobór aktywności enzymu lizosomalnego sfingozyny triglukozydazy prowadzi do zmniejszenia rozpadu neuraminidazy, co powoduje wewnątrzkomórkową osłonkę galaktozydazy neuroglikozylowej. Przy odkładaniu się aminoalkoholu na końcu złoża wewnątrzkomórkowego przyłączona jest końcowa reszta galaktozylowa Ze względu na rozpoznanie tego specyficznego niedoboru enzymu można teraz dokładnie zdiagnozować mężczyznę z hemizygotami i zidentyfikować heterozygotyczne nosicielki i Płód dotknięty w pałacu.

Wyjaśniono, że zespół rogowacenia naczyniowego jest chorobą genetyczną sprzężoną z chromosomem X. Wadliwy gen znajduje się na długim ramieniu chromosomu X. Penetracja genu jest wysoka w hemizygotach. Kliniczne objawy niedoboru enzymu są zarówno rodzinne, jak i rodzinne. Między wariacjami, cała sekwencja genomowa α-galaktozydazy została rozszyfrowana i można uzyskać cD-NA o wystarczającej długości. Różne rodziny mają różne układy molekularne, i istnieją mutacje eksonowe, przegrupowania genów i delecje par zasad. U hemizygotycznych mężczyzn dotkniętych tym schorzeniem występują wieloaspektowe objawy kliniczne, a heterozygotyczne kobiety mają różne objawy kliniczne i są bezobjawowe, ale można znaleźć dowody na magazynowanie lipidów.

Zapobieganie chorobom Fabry'ego

Nie ma skutecznego środka zapobiegającego tej chorobie, a aktywne leczenie objawowe może skutecznie kontrolować postęp choroby i zapobiegać wczesnej niewydolności nerek.

Powikłania choroby Fabry'ego Powikłania biegunka dusznica bolesna zawał mięśnia sercowego

Częste powikłania obejmują zmiany żołądkowo-jelitowe, takie jak dyskomfort poposiłkowy, wczesne uczucie sytości, nudności, wymioty, biegunka i skurcze brzucha, uchyłek jelita czczego i perforacja jelit. Choroby naczyń nerkowych są bardziej skomplikowane niż zmiany kłębuszkowe i mogą być powikłane zawałem nerek. Inne, takie jak ciężkie uszkodzenie serca, mogą mieć dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego oraz zastoinową niewydolność serca i śmierć.

Objawy choroby Fabry'ego typowe objawy otępienie zawał mięśnia sercowego niewydolność nerek niedociśnienie tendencja do krwawień białkomocz

1. Wydajność nerek

Zajęcie nerek obejmuje głównie nadciśnienie, krwiomocz, białkomocz i tłuszczowy mocz. U 50% pacjentów rozwija się obrzęk, niewydolność cewek nerkowych, taka jak skoncentrowane rozcieńczenie, zakwaszenie i inne przeszkody są wczesnymi objawami choroby, wraz z postępem choroby, 30% pacjentów na 20 ～ 40 lat i wreszcie wchodzi w końcowy etap niewydolności nerek, kiedy objętość nerek staje się mniejsza, na przykład choroby naczyń nerkowych niż zmiany kłębuszkowe mogą być skomplikowane przez zawał nerki, choroba nerek jest główną przyczyną występowania i śmierci choroby Fabry'ego, choroby sercowo-naczyniowe Choroba naczyniowo-mózgowa jest również częstym objawem tej choroby, zmiany nerkowe najczęściej objawiają się jako ukryta łagodna białkomocz między 20 a 30 rokiem życia (0,5 ~ 2,0 g / 24h), w wieku od 30 do 50 lat często rozwija się mocznica z wysokim ciśnieniem krwi, są Pacjent rozwinął się w schyłkową niewydolność nerek już w wieku 10–20 lat. Białkomocz w ogólnym zakresie nefropatii jest rzadki U pacjentów bez białkomoczu krzyż maltański w moczu lub okrągły tłuszcz w mikroskopie jasnego pola można zobaczyć pod mikroskopem polaryzacyjnym. Plazmę sugerującą możliwość wystąpienia choroby magazynowania lipidów, takiej jak odkrycie mieliny w moczu, można zdiagnozować z chorobą Fabry'ego, heterozygotycznymi (żeńskimi) i hemizygotycznymi (męskimi) pacjentami z sfingolipidami w moczu niż normalnie Więcej niż 20 do 80 razy, pacjent może mieć łagodną mikroskopijne krwiomocz, związanych z chorobą związaną z chromosomem X trybie recesywnej dostawy hemizygotyczne niewydolność nerek są powszechne, a heterozygoty również rozwinąć w końcowym stadium niewydolności nerek.

2. Wydajność systemu

(1) rogowacenie naczyniowe skóry: jest charakterystyczną zmianą tej choroby, częstość występowania wynosi około 90%, średni wiek początku to 17 lat, najbardziej oczywisty naczyniak krwionośny moszny, któremu często towarzyszy teleangiektazja twarzy, na super-powierzchni skóry Skupisko lub podobne do winogron punktowe jaskrawo czerwone, fioletowe lub czerwono-czarne żylne obszary rozszerzenia naczyń krwionośnych, tendencja do krwawień, ucisk nie ustępują, duża wysypka może mieć nadmierne rogowacenie, komórki śródbłonka naczyniowego skóry i czynnik mięśni gładkich glikosfingolipid Osadzanie jest osłabione, a następnie rozszerzone. Jest widoczne tylko przy urodzeniu i może zostać rozszerzone do 4 mm później. Można go unieść ponad powierzchnię i rozdzielić w tzw. „Strefie kąpieli siedzącej” między pępkiem a kolanem (dolny tułów, ramiona, biodra, biodra i krocze) Jednocześnie, często dwustronnie symetryczne, wraz ze wzrostem wieku wzrosła także liczba i powierzchnia rogówki.

(2) dysfunkcja autonomicznego układu nerwowego: objawy układu nerwowego są często najwcześniejszymi objawami tej choroby, wiek wystąpienia wynosi 10 lat, początkowa wydajność może wystąpić u dzieci w wieku 5 lat, może pojawić się przed rogowaceniem naczyniowym wiele lat temu, więc Pediatrzy muszą zrozumieć to zjawisko.

Objawami uszkodzenia neurologicznego w rogowaceniu naczyniowym są głównie napadowy ból dłoniowy (kryzys Fabrysa) i pełzanie mrówek kończyn. Typowe objawy bólu plwociny i czołgania się mrówki u pacjentów z chorobą Fabrysa są gorące i zimne, ćwiczenia, Po porodzie dłonie i podeszwy stóp z przerwami mrowiły, paliły ból i promieniowały do ​​bliższych kończyn. Ciężkie epizody okresowe trwały od kilku minut do kilku tygodni, z 77% pacjentów z okresowym bólem i 89% z przewlekłą chorobą. 90% trwałości przez całe życie, może być również wyrażone jako znak Renault, ból brzucha, liczba epizodów bólu zmniejsza się z wiekiem, stopień zmniejsza się, czynnikami predysponującymi są gorączka, pogoda jest ciepła, ćwiczenia, nerwowość, picie, silny ból, często towarzyszy Są zmęczenie, osłabienie, gorączka, pocenie się i szybkość sedymentacji erytrocytów i błędny reumatyzm, badanie fizykalne bez objawów neurologicznych.

Ponadto 37% pacjentów ma objawy uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, wiek wystąpienia jest zwykle dłuższy niż 26 lat, objawiający się udarem mózgu (24%), demencją, pasywnym i depresyjnym zaburzeniem interakcji społecznych (18%), płynem mózgowo-rdzeniowym Badanie jest normalne, a obrazowanie rezonansem magnetycznym (MRI) mózgu może wykryć wczesne uszkodzenia istoty białej i istoty szarej.

Upośledzona funkcja autonomiczna może wystąpić przy mniejszym lub mniejszym poceniu się, skurczu, zmniejszeniu łez i plwociny, impotencji i niedociśnienia ortostatycznego itp., Około 69% pacjentów z objawami żołądkowo-jelitowymi, objawiającymi się poposiłkowym bólem brzucha. Biegunka, nudności i wymioty, nietolerancja tłuszczu itp., Większość pacjentów jest chuda.

(3) zmiany oczne: objawy oczne są jedną z charakterystycznych zmian choroby Fabrysa. Zmętnienie rogówki można zaobserwować we wszystkich heterozygotach i większości hemizygotów. Pacjenci mogą wykazywać nieprawidłowości w przedniej i tylnej soczewce oraz zaćmę. I krętość naczyń siatkówki, rozszerzenie, zmętnienie rogówki, złogi wirów rogówki, chociaż nie wpływa to na widzenie ani łagodne pogorszenie wzroku, szczególnie u kobiet, 70% do 80% może wykazywać jedynie objawy oczne choroby, gdy okulista Chorobę Fabry'ego należy pomyśleć, gdy zostanie stwierdzone zwyrodnienie rogówki lub zmiany soczewki, a pacjentowi zaleca się wykonanie testu genetycznego, aby dowiedzieć się, czy inni członkowie rodziny pacjenta również cierpią na tę chorobę, dlatego okulista powinien rozpocząć od rozpoznania choroby Fabrysa. Bardzo ważna rola.

(4) Uszkodzenie serca: Uszkodzenie serca jest często jedną z przyczyn śmierci u pacjentów z chorobą Fabrys, objawiającą się głównie jako zaburzenia przewodzenia, kardiomiopatia, niewydolność wieńcowa lub niedrożność tętnic wieńcowych prowadząca do zawału mięśnia sercowego, nadciśnienia tętniczego (niedokrwienie nerek prowadzi do wydzielania reniny) Wzrost), choroba zwyrodnieniowa zastawki i aorty wstępującej (wypadanie zastawki mitralnej częściej), ogólnie u pacjentów z chorobą Fabrysa enzym lizosomalny enzym α-galaktozydaza A aktywność enzymu tylko 1% ~ 17 normalnych ludzi %, jeśli aktywność resztkowego enzymu jest wysoka, pacjent może być bezobjawowy lub mieć tylko chorobę serca, a gdy wystąpi choroba niedokrwienna serca, może umrzeć z powodu dusznicy bolesnej, zawału mięśnia sercowego i zastoinowej niewydolności serca.

(5) Inne narządy ogólnoustrojowe: Oprócz powyższych objawów klinicznych pacjenci z zespołem rogowacenia naczyniowego mogą również doświadczać postępującej utraty słuchu zmysłowo-nerwowej (78%); obrzęk twarzy, pogrubienie warg, zwiększona deformacja warg i fałdów (56) Ponadto niektórzy pacjenci mogą mieć niedokrwistość hemolityczną, limfadenopatię, powiększenie wątroby i śledziony, aseptyczną martwicę kości, miopatię, dysfunkcję płuc, niską funkcję immunologiczną, zwiększoną agregację płytek krwi i skłonność do zakrzepicy i zatorowości.

Badanie choroby Fabry'ego

1. Rutynowe badanie moczu można zaobserwować krwiomocz, białkomocz i faturia, niewydolność cewek nerkowych, takich jak skoncentrowane rozcieńczenie, zaburzenie zakwaszenia, sedymentacja moczu w obecności ciałek inkluzyjnych lipidów, badanie ultrastrukturalne wykazało typowe ciałka inkluzyjne A nienaruszone komórki wolnej mieliny, dokładne mikroskopowe badanie osadu moczu, często widoczne w piankowatych komórkach nabłonkowych zawierających bifokalne lipidy (ta komórka lipidowa ukształtowana jak krzyż maltański pod polaryzatorem), ma wpływ na tę chorobę.

2. Badanie biochemiczne krwi α, aktywność galaktozydazy w osoczu, leukocytach lub fibroblastach jest znacznie zmniejszona, zasada ta wynika z enzymu lizosomalnego α-galaktozydazy A zhydrolizowanego ceramidu do sfingozyny i Wolne kwasy tłuszczowe, przy braku tego enzymu, wzrosły stężenie glikosfingolipidów w osoczu i odkładanie się w tkankach, stężenie ceramidu w osoczu pacjentów hemisgotycznych wzrosło do wartości normalnej 3 razy, wzrosło w niektórych tkankach. Do 300 razy.

3. Nakłucie błony owodniowej lub woreczek kosmówkowy może pomóc w diagnozie prenatalnej, wykrywając aktywność α-galaktozydazy w płynie owodniowym i kosmku (w 14 tygodniu ciąży).

4. Badanie patologiczne biopsji nerek:

1) Zwiększone badanie mikroskopowe światła kłębuszkowych komórek nabłonkowych (czasami komórek ciemieniowych, komórek śródbłonka i komórek nabłonka cewkowego nerkowego), zawierających liczne wakuole, wakuole wypełnione lipidami, polaryzatory Zobacz podwójnie złożone liposomy przypominające krzyż maltański; ogniskowe pogrubienie ściany kłębuszkowej, kłębuszków wokół i zwłóknienie śródmiąższowe.

Najistotniejsze są zmiany kłębuszkowe tej choroby. Część parafinowa pokazuje, że kłębuszkowe komórki nabłonkowe są powiększone i powstają wewnątrzkomórkowe wakuole. Wakuole są zwykle małe i jednolite, więc komórki mają kształt plastra miodu, a cytoplazma znika prawie nie do poznania. Zaangażowanie komórek nabłonkowych jest stosunkowo rzadkie, a komórki śródbłonka i komórki mezangialne można zaobserwować za pomocą wakuoli. U wczesnych lub łagodniejszych pacjentów kłębuszki mogą być wolne od innych nieprawidłowości. W miarę postępu choroby do niewydolności nerek stopniowo przechodzi w kłębuszki nerkowe. Stwardnienie segmentowe lub globalne, komórki z wakuolizacją wciąż można znaleźć w stwardniających globulkach, dostarczając wskazówek do diagnozy pacjentów z postępującą chorobą nerek, z podobnymi komórkami wakuolowymi w kanalikach, z dystalnymi zwiniętymi kanalikami i Henle Najbardziej oczywiste jest to, że proksymalne, zwinięte komórki kanalików są mniej dotknięte. W tętnicach i małych tętnicach jest dużo komórek wakuolarnych. Często zaangażowane są komórki śródbłonka, a komórki są ekspandowane w pianę. Komórki mięśni gładkich w środkowej warstwie naczyń krwionośnych mają wakuole o różnych rozmiarach.

锇 Naprawione plastyczne zatopione skrawki tkanek poddane działaniu toluidyny lub błękitu metylenowego mogą zobaczyć drobne zabarwione ciemne inkluzje ziarniste w odpowiednich częściach wcześniej wspomnianych wewnątrzkomórkowych ciałek inkluzyjnych Ta technika ma większą wartość diagnostyczną. Ta metoda może być również stosowana do identyfikacji dotkniętych komórek śródmiąższowych, szczególnie w całkowicie lub lokalnie utwardzonych kłębuszkach nerkowych.

2) Immunofluorescencja immunofluorescencyjna jest często ujemna, a rozwój zaawansowanych kłębuszków nerkowych, takich jak stwardnienie segmentowe, IgM, C3 i C1q, może być segmentowym lub ziarnistym rozkładem w ścianie naczynia lub mesangium Powiat

3) Mikroskopia elektronowa pokazuje, że komórki zawierają liczne okrągłe lub owalne ciała warstwowe (ciała te nazywane są „ciałami zebry” lub „lipidami mielinowymi”), co ma bardzo duże znaczenie w diagnozowaniu tej choroby.

Prawie wszystkie komórki nerki tej choroby mogą być dotknięte chorobą, a kłębuszkowe komórki nabłonkowe są najbardziej dotknięte. Typowe podobne do komórek lizosomy w dotkniętych lizatach komórkowych można postrzegać jako warstwowe nienormalne włączenie elektronów i gęstą warstwę eozynofilową. Ciało, ze względu na różne aspekty powierzchni, może być pierścieniem słonecznym, pełzającą kosmkową lub podobną do zebry strukturą, różnorodnością cytoplazmy komórkowej z różnorodnymi morfologicznie powiększonymi lizosomami, skórką cebuli, warstwową, gęstą stałą sferyczną Lub wakuole, więc zmiany lizosomalne choroby mogą być również różnorodne, ponadto fuzja procesu komórek nabłonkowych stóp, pogrubienie błony podstawnej i inne zmiany.

Diagnoza choroby Fabry'ego

Kryteria diagnostyczne

Chociaż istnieje wiele charakterystycznych objawów tej choroby, nierzadko zdarza się, że pacjenci są źle diagnozowani przez ponad 10 lat. Mówiąc ogólnie, wiek wystąpienia pacjentów z chorobą Fabrysa przypada na późne dzieciństwo lub wczesne dojrzewanie, mężczyźni są chorzy, kobiety są nosicielkami lub łagodnymi pacjentami, B Grupa krwi typu i AB jest wczesna i poważniejsza, średni wiek przeżycia pacjentów wynosi 50 lat, nosiciele genów żeńskich mają dłuższy wiek przeżycia, około 70 lat, a przyczyną śmierci jest głównie niewydolność nerek lub powikłania sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe.

Z powodu braku funkcji lub aktywności enzymu lizosomalnego α-galaktozydazy A wymaganego do prawidłowego katabolizmu triheksozydów ceramidowych u pacjentów z chorobą Fabry'ego, zaburzenie metabolizmu glikosfingolipidów powoduje nerwy podczas katabolizmu lipidów. Sfingolipidy, głównie ceramidowy triheksozyd (CTH), są szeroko odkładane w różnych tkankach ciała, takich jak komórki wewnątrznaczyniowe i mięśni gładkich, neurony ośrodkowego układu nerwowego, zwoje obwodowego układu nerwowego, skóra, oczy, Przewód pokarmowy, serce, nerka itp., Więc objawami klinicznymi są uszkodzenia wieloukładowe, czasem oparte na pewnych objawach ogólnoustrojowych, zwykle oparte na objawach klinicznych, charakterystycznych objawach i dodatniej historii rodzinnej, tkance biopsyjnej i fibroblastach skóry hodowanej Nie jest trudno potwierdzić diagnozę aktywności α-galaktozydazy. Jeśli objawem klinicznym jest niedobór α-galaktozydazy A, stężenie enzymu w leukocytach izolowanych z krwi obwodowej można wykorzystać do zdiagnozowania hemizygotycznego pacjenta. Prawie brak aktywności enzymu, jeśli aktywność enzymu osiąga od 6% do 20% normalnych ludzi, nie ma objawów klinicznych. W heterozygotach poziom aktywności enzymu jest pomiędzy Oznaczanie aktywności α-galaktozydazy A w leukocytach między normalną a hemiszygiczną nie jest czułą metodą identyfikacji nosicieli, a najlepiej oznaczać stężenie ceramidowej galaktozydazy i trihydroksylanu w moczu. Diagnozę prenatalną można przeprowadzić przez pomiar poziomu α-galaktozydazy A w hodowanych amniocytach.

Tylko kilka chorób spichrzeniowych ma takie same uszkodzenia nerek i rozmieszczenie zbiorników jak choroba Fabry'ego, a tworzenie się wakuolarnego w komórkach nabłonkowych kanalików kłębuszkowych jest niespecyficzne, ale cechy ultrastrukturalne ciałek inkluzyjnych mają znaczenie diagnostyczne. W przypadku mężczyzn z objawami i objawami, takimi jak ciałka inkluzyjne i duża liczba ciałek inkluzyjnych w dotkniętych komórkach, szczególnie w komórkach nabłonkowych kłębuszków, należy rozważyć rozpoznanie. Stwierdzono, że osady moczu zawierają typowe ciałka inkluzyjne i są wolne Nienaruszone komórki mieliny mają wielką wartość diagnostyczną.

Diagnostyka różnicowa

We wczesnych stadiach choroby lub gdy objawy nie są typowe, należy je odróżnić od następujących chorób:

1. Reumatyczna gorączka reumatyczna jest bardziej powszechna w praktyce klinicznej, zwykle ma historię wczesnego zakażenia paciorkowcami, wzrostu anty-O, guzków podskórnych, zapalenia stawów i pląsawicy oraz innych objawów i objawów, leczenie przeciwreumatyczne jest skuteczne.

2. Uszkodzenie oka wywołane przez lek Uszkodzenie oka wywołane przez lek ma wyraźną historię leków, takich jak chlorochina może powodować zmętnienie rogówki podobne do choroby Fabrysa.

3. Chorobę naczyniowo-mózgową u młodych ludzi z ciężką bolesną neuropatią lub drgawkami, niedowładami połowicznymi, zmianami osobowości i zachowania, z postępującymi zaburzeniami czynności nerek, układu krążenia i naczyń mózgowych, należy pomyśleć o tej chorobie, MRI można wcześnie znaleźć Uszkodzenie mózgu.

Ponadto należy zwrócić uwagę na różnicowanie chorób kłębuszkowego zapalenia nerek i zaburzeń czynności kanalików nerkowych spowodowanych innymi przyczynami.

Materiały na tej stronie mają na celu ogólne wykorzystanie informacyjne i nie stanowią porady medycznej, prawdopodobnej diagnozy ani zalecanych metod leczenia.