Fenylketonurie bij kinderen

Inleiding tot pediatrische fenylketonurie Pediatrische fenylketonurie is een vaker voorkomende autosomaal recessieve erfelijke ziekte die wordt veroorzaakt door enzymdefecten in de metabole fenylalanine-route. Beide ouders hebben chromosomale afwijkingen, maar ze zijn asymptomatisch en de incidentie van kinderen met naaste familieleden is hoog. Het kind is normaal bij de geboorte en nadat de melk is geïntroduceerd, verschijnen de symptomen meestal na 3 tot 6 maanden en de symptomen zijn duidelijk op de leeftijd van 1 jaar. De ziekte is gebruikt als een van de routinematige screeningprogramma's voor verloskundige pasgeborenen. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,001% Gevoelige mensen: kinderen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: Eczeem Cerebrale parese epilepsie

Oorzaken van fenylketonurie bij kinderen

(1) Oorzaken van de ziekte

De ziekte is een autosomaal recessieve erfelijke ziekte die wordt veroorzaakt door een defect in het enzym in de metabole fenylalanine-route.

(twee) pathogenese

Fenylalanine (Phe) is een essentieel aminozuur in het lichaam.Een deel van Phe dat in het lichaam wordt gegeten, wordt gebruikt voor de eiwitsynthese en een deel ervan wordt omgezet in tyrosine door fenylalaninehydroxylase. Slechts een kleine hoeveelheid Phe is secundair. De metabole route wordt omgezet in fenylpyruvaat door de werking van een transaminase.

Fenylalanine hydroxylase

PKU wordt veroorzaakt door een afname of verlies van PAK-activiteit als gevolg van mutatie van het fenylalaninehydroxylase (PAH) -gen en een stoornis van Phe-metabolisme in de lever. PKU-patiënten missen fenylalaninehydroxylase, tyrosine en normaal Verminderde metabolieten, verhoogd Phe-gehalte in het bloed, stimuleerde de ontwikkeling van transaminase, verbeterde secundaire metabole routes, produceerde fenylpyruvaat, fenylazijnzuur en fenyllactaat en afgevoerd uit de urine, dus het wordt fenylketonurie genoemd, fenylmelkzuur maakt kinderen urine De vloeistof heeft een speciale rattengeur, hoge concentratie van Phe en de abnormale metabolieten remmen tyrosinase, waardoor melaninesynthesestoornis ontstaat, Phe-toename beïnvloedt de hersenontwikkeling, wat leidt tot mentale retardatie en microcefalie, convulsies en andere zenuwstelsels symptomen.

Genetische eigenschappen

1 De ouders van de kinderen zijn dragers van het ziekteverwekkende gen (heterozygoot); 2 kinderen met 3 kinderen met een moeder hebben mogelijk een kwart van de kinderen met PKU; 4 de incidentie van kinderen die naaste familieleden zijn, is hoger dan die van de algemene bevolking. Het menselijke PAH-gen bevindt zich op chromosoom 12 (12q22 ~ 12q24.1) Het PAH-gen is ongeveer 90 kb lang, met 13 exons en 12 introns. Het exon is tussen 57 en 892 bp lang. Ongeveer 2,4 kb, coderend voor 451 aminozuren, intronlengte variërend van 1 tot 23 kb. Met de ontwikkeling van moleculaire biologietechnieken is een-strengige configuratie polymorfisme-analyse (SSCP) uitgevoerd in Beijing, Shanghai en andere plaatsen. Gradiëntgelelektroforese (DGGE), temperatuurgradiëntgelelektroforese (TGGE), dot-blot en DNA-sequentieanalyse werden gebruikt om de genetische analyse van PKU-patiënten te analyseren. Meer dan 30 genmutaties werden gevonden in de Chinese populatie, en exons 7 en Het aandeel van mutaties in 12 is relatief hoog, en sommige van hen zijn Chinees-specifieke mutanten Deze genmutaties leiden tot aminozuursubstitutie, vroege beëindiging van translatie, abnormale mPNA-splitsing en leeskaderverschuiving.

Preventie van fenylketonurie bij kinderen

Vermijd verwantschapshuwelijk, heterozygoot mag niet getrouwd zijn. Pasgeboren screening werd uitgevoerd om PKU-kinderen vroeg te detecteren en de behandeling werd vroeg gestart om mentale retardatie te voorkomen. Elke pasgeborene moet worden getest in een luier voor vroege diagnose en vroege behandeling.

Voor paren met een familiegeschiedenis van de ziekte moet prenatale diagnose van hun foetus worden uitgevoerd door DNA-analyse of door pteridophytes in het vruchtwater te detecteren. Om te beslissen of selectieve abortus wordt uitgevoerd.

Momenteel is ongeveer 80% van de genetische mutaties bij kinderen met PKU in China opgehelderd en is ongeveer 20% van de genetische mutatiemechanismen onbekend. Er zijn twee mutante genen in elke PKU-familie, dus genetische diagnose kan drie resultaten hebben:

1. Beide mutante genen kunnen duidelijk worden gediagnosticeerd.

2. Een mutant gen wordt duidelijk gediagnosticeerd en een ander mutant gen is onduidelijk.

3. Beide mutante genen kunnen niet duidelijk worden gediagnosticeerd. De eerste twee resultaten bieden prenatale diagnose en het derde resultaat kan worden gebruikt voor prenatale diagnose door indirecte genetische diagnose door middel van koppelingsanalyse op basis van het identificeren van niet-klassieke PKU.

Omdat PKU een erfelijke ziekte is, is het voor kinderen en ouders noodzakelijk om tegelijkertijd bloedmonsters te nemen voor genetische diagnose.Tegelijkertijd moet vanwege de verscheidenheid aan mutante genen en complexe analyse de genetische diagnose voorafgaand aan het eerste halfjaar tot een jaar vóór de zwangerschap worden uitgevoerd. Een gerichte prenatale diagnose op basis van genetische diagnose kan tijdens de zwangerschap worden uitgevoerd.

Fenylketonurie kan enkele dagen na de geboorte worden getest op bloed en urine. Daarom hebben veel landen deze ziekte in de neonatale periode als een ziekte genoemd.

Pediatrische fenylketonurie-complicaties Complicaties eczeem cerebrale parese epilepsie

Voedingsproblemen, intelligentie, sportontwikkeling, hebben vaak eczeem, verhoogde spierspanning, hyperreflexie, ernstige gevallen kunnen cerebrale parese, epileptische aanvallen, depressie, hyperactiviteit, inferioriteit, eenzaamheid enzovoort.

Pediatrische fenylketonurie symptomen vaak voorkomende symptomen melancholie prikkelbaarheid keton urinedisfunctie convulsies sacrale angulatie reflexen sputum reflexen onwillekeurige beweging klein hoofd eczeem

De meeste kinderen waren normaal bij de geboorte en er waren geen duidelijke speciale klinische symptomen in de neonatale periode.Sommige kinderen kunnen niet-specifieke symptomen hebben zoals voedingsproblemen, braken, prikkelbaarheid en onbehandelde kinderen manifesteerden zich geleidelijk na 3 tot 4 maanden. Uit intelligentie, achteruit sporten, heeft haar van zwarte tot gele, witte huid, lichaam en urine een speciale ratgeur, vaak met eczeem.

Met de leeftijd wordt de mentale retardatie van kinderen steeds duidelijker: ongeveer 60% van de oudere kinderen heeft ernstige mentale retardatie en 2/3 heeft milde neurologische symptomen, zoals verhoogde spierspanning, hyperreflexie en microcefalie. Enz. Ernstige gevallen kunnen hersenverlamming hebben, ongeveer 1/4 van de kinderen hebben epileptische aanvallen, verschijnen vaak 18 maanden geleden, kunnen zich manifesteren als infantiele epileptische aanvallen, knikken of andere vormen, ongeveer 80% van de kinderen heeft hersenen Het elektrogram was abnormaal, en de abnormale prestaties waren voornamelijk epileptiforme ontlading. Na de behandeling daalde de Phe-concentratie in het bloed en was het EEG ook verbeterd. Minderwaardigheid, eenzaamheid, enzovoort.

Afhankelijk van het klinische type kan PKU worden onderverdeeld in:

1. Klassieke PKU (klassieke PKU): zieke kinderen hebben typische klinische manifestaties, met verschillende gradaties van mentale retardatie, 60% is ernstig laag (IQ is minder dan 50), ongeveer 1/4 van de kinderen heeft epileptische aanvallen, patiënten met haar De huidskleur is licht, de urinegeur in de urine en het zweet gaat gepaard met abnormaal mentaal gedrag, de Phe-concentratie in het bloed is> 1200mol / L (20 mg / dl) en de FeCl3- en DNPH-tests in de urine zijn sterk positief.

2. Matige PKU (matige PKU): de klinische prestaties zijn relatief licht, de laboratoriumtestresultaten zijn hetzelfde als de klassieke PKU, maar het bloedfenylalanine ligt in het bereik van 360 ~ 1200mol / L, het kind reageert beter op de behandeling, bloedfenyl De aminozuurconcentratie is gemakkelijker te regelen dan het klassieke type patiënt.

3. Lichte PKU (milde PKU): klinische manifestaties zijn mild of asymptomatisch, bloedfenylalanine is minder dan 120 ~ 360mol / L, gevonden bij zeer weinig pasgeboren of premature zuigelingen, of fenylalanine hydroxylase resterende enzymactiviteit Hoe groter.

4. Tetrahydrobiopterin (BH4): klinisch wordt alle bloedfenylalanine> 120mol / L hyperfenylalaninemie genoemd, vanwege de oorzaak van hoge fenylalaninemie verdeeld in twee Klasse: fenylalaninehydroxylase-deficiëntie en PAK-co-enzym - tetrahydrobiopterine (BH4) -deficiëntie, twee verschillende soorten hyperfenylalaninemie-behandeling, vroege differentiële diagnose is erg belangrijk.

Onderzoek van fenylketonurie bij kinderen

1. Pasgeboren screening

In de neonatale periode hadden kinderen met PKU geen klinische manifestaties en de prestaties van PKU verschenen geleidelijk 3 maanden na de geboorte.Met de ontwikkeling van preventieve medische wetenschap is pasgeboren screening op fenylketonurie geleidelijk een routinematige, pasgeboren screening geworden. Door bloedfenylalanine te meten, wordt elke pasgeborene in de groep gescreend, zodat kinderen met PKU vroegtijdig kunnen worden gediagnosticeerd voordat de klinische symptomen niet zijn verschenen en hun biochemische veranderingen duidelijk waren. Behandeling om intelligente achterstand te voorkomen, 2. Urinair ijzerchloride (FeCl3) en 2,4-dinitrofenylhydrazinetest (DNPH)

(1) IJzerchloride-test (FeCl3): 0,5 ml FeCl3 werd toegevoegd aan 5 ml verse urine en urine was positief in groen.

(2) 2,4-dinitrofenylhydrazinetest: 1 ml DNPH-reagens werd toegevoegd aan 1 ml urine en urine was positief voor gele fluorescentie.

De positieve reacties van deze twee tests kunnen ook worden gezien in esdoorn glucosurie, cystinemie, dus het is geen PKU-specifieke test. Verdere bepaling van bloedfenylalanine is nodig om de diagnose te bevestigen. Neonatale PKU wordt omzeild door fenylalaninemetabolisme. Nog niet gezond, de urine van de patiënt is negatief, deze methode kan niet worden gebruikt voor pasgeboren screening.

3. Er zijn twee manieren om bloedfenylalanine te bepalen:

(1) Guthrie bacteriële remmingsmethode: normale concentratie <120 mol / L (2 mg / dl), PKU> 1200 mol / L.

(2) fenylalanine fluorescentie kwantificeringsmethode: normale waarde en bacteriële remmingsmethode.

4. Fenylalanineladingstest

Voor de concentratie van fenylalanine in het bloed groter dan de normale concentratie, <1200mol / L orale fenylalanine 100 mg / kg, vóór de dienst, 1, 2, 3, 4 uur na de test, de concentratie van fenylalanine in het bloed, fenylalanine in het bloed Het zuur> 1200 mol / L werd gediagnosticeerd als PKU, <1200 mol / L, wat hyperfenylalaninemie was.

5.HPLC urine pterin mapping analyse

10 ml ochtendurine toegevoegd 0,2 g vitamine C, verzuurde urine, week 8 cm x 10 cm filterfilter voor pasgeborenen, droog, stuur een voorwaardelijke laboratoriumanalyse van pterinekaart in urine, voor tetrahydrobiopterinetekort Diagnose en differentiaaldiagnose.

6. Mondelinge tetrahydrobiopterine belastingstest

In het geval van bloed-Phe-concentratie> 600mol / L, orale toediening van BH4-tabletten 20 mg / kg, BH4 vóór inname, 2, 4,6,8,24h na bloedafname werden genomen voor Phe-bepaling, voor bloed Phe-concentratie <600mol / L Phe + BH4 gecombineerde lastentest, dat wil zeggen dat de patiënt orale Phe (100 mg / kg), orale toediening van BH4 3 uur na het serveren, vóór Phe, 1, 2, 3 uur, na BH4 2, 4, 6 moet krijgen Na 8 en 24 uur werd de Phe-concentratie gemeten door bloed BH4-deficiëntie, wanneer BH4 werd gegeven, werd de fenylalaninehydroxylase-activiteit hersteld, bloed Phe daalde aanzienlijk, PTPS-deficiëntie, bloed Phe-concentratie was 4-6 uur na inname van BH4. Tot normaal; DHPR-deficiëntie, bloed-Phe-concentratie daalde over het algemeen tot normaal na 8 uur of na het innemen van BH4; klassieke PKU-patiënten vanwege fenylalaninehydroxylase-deficiëntie, bloed-Phe-concentratie veranderde niet significant.

Hulpinspectie

1. EEG

Ongeveer 80% van de zieke kinderen heeft EEG-afwijkingen, die kunnen worden gemanifesteerd als piekritmestoornis en focale spikes.

2. CT- en MRI-onderzoek

Patiënten met CT van het hoofd of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) kunnen worden gevonden zonder afwijkingen en kunnen ook worden gevonden in verschillende mate van hersendysplasie, gemanifesteerd als cerebrale corticale atrofie en witte stof demyeliniserende laesies, deze laatste kunnen ventrikels vertonen op MRI T1-gewogen beelden Een strookvormig of fragmentarisch hoogsignaalgebied van hersenweefsel rond de driehoek.

3. Intelligentiemeting

Beoordeel het niveau van intelligente ontwikkeling.

Diagnose en diagnose van fenylketonurie bij kinderen

diagnose

BH4-tekort, ook bekend als niet-klassieke PKU of kwaadaardige PKU, vanwege het gebrek aan PAH-cofactor BH4, naast de typische PKU-prestaties, is het zenuwstelsel prominenter, zoals verminderde rompspiertonus, verhoogde ledemaatspiertonus, onvrijwillige Oefening, tremor, paroxismale hoekhoekvorming, hardnekkige aanvallen, etc., BH4-tekort alleen met een laag fenylalaninedieet kan de fenylalanineconcentratie in het bloed verminderen, maar de symptomen van het zenuwstelsel zijn nog steeds aanhoudend Vooruitgang, de incidentie van de ziekte is goed voor ongeveer 10% van de PKU, dus alle hoge fenylalaninemie moet routinematig worden gediagnosticeerd, CT en MRI kunnen worden gezien in progressieve hersenatrofie, de diagnose hangt voornamelijk af van HPLC om de nieuwe vlinder in urine te bepalen (N) en biopterine (B), zoals BH4-deficiëntie veroorzaakt door een tekort aan 6-pyruvyltetrahydropterinesynthase (PTPS), neopterine in urine nam aanzienlijk toe, N / B nam toe, B % <10%, als het een tekort is aan dihydropterine-reductase (DHPR), N is normaal, B is aanzienlijk verhoogd, N / B is verlaagd, B% is toegenomen en guanosinetrifosfaatcyclase (GTPCH) is deficiënt. N en B in urine zijn erg laag, N / B is normaal, omdat de bepaling van specifieke enzymen ingewikkelder en moeilijker is om binnen te komen. Stap BH4 laden test om te helpen voor de diagnose.

Deze ziekte is een van de weinige behandelbare erfelijke metabole ziekten. Het moet in een vroeg stadium worden gediagnosticeerd en behandeld om onomkeerbare schade aan het zenuwstelsel te voorkomen. Aangezien het kind in een vroeg stadium geen symptomen heeft, moet de diagnose worden gebaseerd op laboratoriumtests, typisch voor PKU. Na het begin van de symptomen is de diagnose niet moeilijk, maar het is te laat, omdat de tijd om hersenschade te voorkomen verloren is gegaan, is het noodzakelijk om de pre-symptomatische diagnose te benadrukken, dat wil zeggen gediagnosticeerd in de baarmoeder of vroege neonatale, sommige steden in China voeren alle pasgeborenen uit Voor PKU universele screening werden alle PKU-kinderen tegelijkertijd ontdekt.

Differentiële diagnose

Klassieke PKU moet worden onderscheiden van verschillende soorten hyperfenylalaninemie en verschillende genetische mutaties veroorzaken verschillende hyperfenylalaninemie.

De belangrijkste kenmerken van klassieke PKU en verschillende soorten hyperfenylalaninemie zijn als volgt:

1. Klassieke PKU (klassieke PKU) zoals hierboven beschreven.

2. Aanhoudende milde hyperfenylalaninemie (gekleurde milde hyperfenylalaninemie) symptomen zijn mild, de meeste zieke kinderen hebben geen duidelijke mentale retardatie, bloed PA is 0,244 ~ 1,22 mmol / L.

3. Voorbijgaande hyperfenylalaninemie (voorbijgaande hyperfenylalaninemie) gevonden bij pasgeborenen of premature baby's, bloedtyrosine is duidelijker dan PA, fenylpyruvaat en fenylazijnzuur in de urine, maanden na de geboorte De tolerantie voor PA is verbeterd, maar het is nog steeds niet normaal.

4. PA-transaminasetekort Na PA-belasting nam de PA in het bloed toe en nam de fenylpyruvaat in de urine slechts licht toe.

5. Dihydropteridine-reductase (DHPR): Defecten in defecte DHPR leiden tot een tekort aan tetrahydrobiopterine (BH4), terwijl BH4 een cofactor is voor PAK, dus DHPR-tekort kan ernstige hyperfenylalaninemie veroorzaken. Tegelijkertijd is BH4 een cofactor voor tyrosine- en tryptofaanmetabolisme-enzymen.Het gebrek aan synthese kan de synthese van neurotransmitters veroorzaken zoals dopamine, norepinefrine en serotonine. De klinische manifestaties zijn ernstige hersendisfunctie, zoals ontwikkeling. Vertraagde, progressieve mentale retardatie, abnormale spierspanning, onwillekeurige beweging, tremor, oogbewegingscrisis, paroxysmale hoekhoekvorming, epileptische aanvallen, enz. CT en MRI kunnen worden gezien in progressieve hersenatrofie, diagnose op basis van bloed PA toename, zenuw Verminderde zender, DHPR-activiteit in huidfibroblasten verminderd of verdwenen, behandeling moet worden aangevuld met levodopa en 5-hydroxytryptophan en foliumzuur, deze ziekte alleen kan de inname van PA beperken, kan het PA-niveau verlagen, maar het zenuwstelsel blijft Voor progressieve symptomen bevindt het DHPR-enzymgen zich op 4p15.3.

6. Dihydrobiopterine: de klinische manifestaties van synthetase-deficiëntie zijn dezelfde als die van DHPR De diagnose is gebaseerd op de toename van bloed PA, de toename van neopterine in urine, de afname van biopterine en de behandeling van DHPR-tekort.

Het materiaal op deze site is bedoeld voor algemeen informatief gebruik en is niet bedoeld als medisch advies, waarschijnlijke diagnose of aanbevolen behandelingen.