Klidné břicho

Úvod Akutní pankreatitida je častým onemocněním břišní chirurgie, v posledních letech se incidence těžké pankreatitidy postupně zvyšuje. Míra úmrtnosti na závažnou pankreatitidu je 20% a úmrtnost s komplikacemi může být až 50%. Klinická patologie často dělí akutní pankreatitidu na dva typy: edémový typ a hemoragická nekróza. I když tato klasifikace může vysvětlit patologický stav, vývoj pankreatitidy není statický. Vzhledem ke stupni obstrukce pankreatického kanálu a změnám intersticiálních krevních cév (tepen, žil a lymfatických cév) jsou patologické změny Dynamický vývoj. Proto je pro klinickou aplikaci vhodnější metoda klasifikace akutní mírné pankreatitidy a těžké pankreatitidy. Vážní pankreatitida (jako je hemoragická nekróza) kliničtí lékaři často přikládají velký význam, ale mírnou pankreatitidu (jako je typ edému) nelze ignorovat, může se vyvinout v těžkou pankreatitidu.

Příčina

[Etiologie]

Etiologie tohoto onemocnění dosud není příliš jasná, zejména kvůli velkému rozdílu mezi zvířecími modely a klinickými. Podle současných údajů souvisí příčina pankreatitidy s následujícími faktory.

Obstrukční faktor

Žlučový reflux se vyskytuje v důsledku biliárních roztočů, uvěznění amputovaných kamenů a zúžení duodenální papily. Tento jev však nelze vysvětlit: 130% případů žlučových cest a pankreatických kanálků bez běžných kanálů; 2 při pitvě nedošlo k abnormálním změnám v žlučových cestách a v anamnéze nedošlo k žádné akutní pankreatitidě; po ligaci pankreatu se obvykle vyskytují 3 chronické slinivky břišní Zánět a málo lidí s akutní pankreatitidou. Proto se předpokládá, že za normálních okolností se žlučový reflux do pankreatického kanálu nevyskytuje pankreatitida, musí způsobovat vysokotlaké prostředí v pankreatickém kanálu, jako je zřejmá překážka na spodním konci žlučovodu, vysoký tlak v žlučových cestách, vysokotlaká žlučová trubice proti pankreatické rzi Zánět slinivky břišní nastává, když pankreatický enzym vstoupí do stromů pankreatu. Pokusy na zvířatech ukázaly, že v hypotenzním perfuzním pankreatickém kanálu není akutní pankreatitida, a ak je tlak příliš vysoký, dochází k akutní pankreatitidě. Klinicky je vidět, že při provádění ERCP dochází k akutní pankreatitidě, pokud je perfúzní tlak příliš vysoký. Po perfuzi pankreatického kanálu elektronovou mikroskopií je roztržené místo pozorováno na spojení pankreatického kanálu a pankreatického vezikulu a poté proniká mezi cytoplazmatickou membránu a bazální membránu buňky a nakonec ničí bazální membránu a infiltruje do pojivové tkáně. Střední. Má-li žlučový trakt kameny, aniž by způsoboval překážku v ampulích a nezpůsobuje, že žlučová tekutina proudí zpět do slinivky břišní, neměla by se nazývat biliární akutní pankreatitida.

Někteří lidé analyzovali velké množství případů intraoperativní cholangiografie a zjistili, že historie pankreatitidy má některé rysy lokální anatomie biliárních a pankreatických kanálků: například pankreatický kanál je tlustší, společný kanál je delší a cystický kanál je delší. Společný žlučovod je také tlustší a žlučové kameny jsou mnoho a malé a tvar je nepravidelný. Všechny výše uvedené vlastnosti jsou prospěšné pro malé kameny ve žlučníku, které migrují do společného žlučovodu, a dočasně zůstávají a blokují v ampulle, což způsobuje pankreatitidu. Někdy, když kámen prochází přes Oddi svěrač (zejména nepravidelně tvarovaný), způsobuje křeč svěrače, vysokotlaká žluč proudí zpět do slinivky břišní a vyvolává pankreatitidu. Když infekce žlučových cest, bakterie proudí zpět do slinivky břišní přes běžné lymfatické cévy žlučníku a slinivky břišní a Oddi svěrač má různé stupně stenózy, což způsobuje pankreatitidu. Existuje přítomnost bakterií ve slinivce břišní k rozvoji pankreatitidy? Widdison a kol. Provedli pokusy na zvířatech následovně: vyvolal experimentální pankreatitidu perfuzí enzymu pankreatu hlavním kanálem pankreatu. Zvířata byla rozdělena do 5 skupin. Skupina I obdržela značkovací E. coli. Skupiny II-V vstříkly určité množství E. coli do žlučníku, hlavního pankreatického vývodu, zúžené ledvinové pánve nebo tlustého střeva a pankreas se kultivoval pouze o 24 hodin později. Po 72 hodinách kultivace byla E. coli pěstována v každé skupině pankreatu. Ve srovnání se skupinou s častým bakteriálním růstem se kromě skupiny tlustého střeva také často vyskytuje rychlost růstu bakterií pankreatického sputa, bakterií pankreatu, ale nemusí se nutně vyvinout v infekci pankreatitidy.

2. Faktory alkoholu

Dlouhodobí pijáci jsou náchylní k pankreatitidě, což je běžný jev na Západě, který představuje 70%. Patogeneze alkoholické pankreatitidy: 1 alkohol stimuluje parietální buňky žaludku, aby produkoval velké množství žaludeční kyseliny, žaludeční kyselina do dvanáctníku stimuluje S buňky střevní stěny a I buňky malé střevní stěny a produkuje CCK-PZ, který je v pankreatickém kanálu v krátké době. Vytvořte prostředí s vysokým tlakem; 2 protože alkohol často stimuluje duodenální stěnu, střevní stěna je přetížená a otoky a šíří se do duodenální papily, což má za následek obstrukci otevření žlučovodu; 3 dlouhodobé pití, sekrece proteinu v pankreatickém kanálu stoupá, "Intraductal Protein Plug" vytvořený v pankreatickém kanálu způsobuje obstrukci pankreatického kanálu. Na základě toho, když je velké množství pití a nadýchání, je podporována sekrece pankreatického enzymu, což způsobuje náhlý vzestup tlaku v pankreatu, což způsobuje prasknutí pankreatického vezikulu a pankreatický enzym vstupuje do intersticiálního prostoru mezi aciny, aby se podpořila akutní pankreatitida. Současný příjem alkoholu a vysoce bílkovin s vysokým obsahem tuků nejen zvyšuje sekreci pankreatických enzymů, ale může také způsobit hyperlipoproteinémii. V tomto okamžiku pankreatická lipáza rozkládá triglycerid a uvolňuje volné mastné kyseliny a poškozuje slinivku břišní.

3. Cévní faktory

Fenomén akutní pankreatitidy způsobené pankreatickou akutní žilní cirkulací a akutní pankreatitidy způsobené malými tepnami a žilami slinivky břišní byl potvrzen. Někteří lidé používají k injekci pankreatické tepny mikrozom o průměru 8 ~ 20μm, který způsobuje velkou experimentální pankreatitidu. Při pitvě pankreatitidy našel Popper aterosklerotickou trombózu v pankreatických cévách. Další vaskulární faktor je založen na obstrukci pankreatického kanálu. Když je pankreatický kanál ucpán, je pankreatický kanál pod vysokým tlakem a pankreatický enzym pasivně „infiltruje“ do intersticiální. Stimulace pankreatického enzymu způsobuje lymfatiku v intersticiální fázi. Zkumavky, žíly, arteriální embolizace a následná ischemická nekróza slinivky břišní, k jejichž procesu dochází, jak je znázorněno na obrázku 2. Z obrázku je patrné, že neexistuje žádná zřejmá hranice mezi typem otoků a hemoragickou nekrotickou pankreatitidou, která se může vyvinout, pokud se s ní nebude správně zacházet. Reily experimentoval se základním hemodynamickým mechanismem pankreatické ischemie při kardiogenním šoku, vyvolala perikardiální okluze vyvolanou kardiogenním šokem u prasat, pozorovala hemodynamiku pankreatu a zjistila, že pankreatický průtok krve byl ve srovnání s Srdeční produkce šokových zvířat je významně snížena a zvýšení pankreatické ischemie je způsobeno selektivní pankreatickou vazokonstrikcí a sníženým perfuzním tlakem. Pankreatická ischémie, ke které dochází během kardiogenního šoku, je způsobena především selektivní vazokonstrikcí pankreatu. Castillo a kol. Studovali 300 pacientů podstupujících kardiopulmonální bypass, aby zjistili, zda pankreas nemá poškození slinivky břišní. Krevní amyláza, pankreatický isoenzym a lipáza byly měřeny 1, 2, 3, 7 a 10 dní po chirurgickém zákroku. Z 80 případů mělo 23 břišní nálezy, 3 měly závažnou pankreatitidu a 11% zemřelo na sekundární pankreatitidu.

4. Traumatické a iatrogenní faktory

Trauma pankreatu způsobuje rupturu pankreatických kanálků, přelévání pankreatické tekutiny a nedostatečné zásobování krví po traumatu, což má za následek akutní závažnou pankreatitidu. U iatrogenní pankreatitidy existují dva stavy: pankreatitida se vyskytuje v jednom případě: jedna se provádí během resekce žaludku, zejména v antru antrum nebo zadní stěně dvanáctníku, pronikající do pankreatu, když je žaludek odstraněn, Povrch vředů na slinivce břišní je seškrábán tak, aby vytvořil pankreatický únik, a pankreatická šťáva vytéká, aby samo strávila slinivku břišní. V jiném případě operace neovlivnila slinivku břišní a pankreatitida se objevila po chirurgickém zákroku, což bylo způsobeno hlavně chirurgickým zákrokem v sousedních orgánech slinivky břišní, může to být způsobeno edémem Oddi svěrače, špatným drenážem slinivky a sníženým průtokem krve pankreatu. Stimulujte vagus nerv, takže vylučování pankreatické šťávy je nadměrné.

5. Infekční faktory

Akutní pankreatitida může způsobit různé bakteriální infekce a virové infekce, jako je například příušný virus, adenovirus, virus hepatitidy A a bakteriální pneumonie. Virus nebo bakterie způsobuje pankreatitidu vstupem do pankreatické tkáně krví nebo lymfou. Za normálních okolností je touto infekcí jednoduchá edematózní pankreatitida a existuje méně pacientů s hemoragickou nekrotizující pankreatitidou.

6. Metabolické onemocnění

(1) Hyperkalcemie: pankreatitida způsobená hyperkalcemií může souviset s následujícími faktory: ukládání vápenaté soli tvoří kalcifikaci pankreatického kanálu, brání pankreatickému kanálu, aby způsobil pankreatickou šťávu, která vstoupí do stromatu a dochází k pankreatitidě, podporuje vylučování pankreatické šťávy; Proteináza se převádí na trypsin.

(2) Hyperlipidémie: Asi jedna čtvrtina pacientů s akutní pankreatitidou má hyperlipidémii. Může to být proto, že malé krevní cévy slinivky břišní jsou embolizovány kondenzovanými částicemi sérového lipidu a vysoká koncentrace pankreatické lipázy rozkládá triglycerid v séru, uvolňuje velké množství volných mastných kyselin, což způsobuje poškození malých krevních cév slinivky břišní a embolizaci. Pankreatitida se může objevit, když hladina triglyceridů v krvi dosáhne 5-12 mmol / l.

7. Další faktory

Jako je alergie na léky, otrava léky, hemochromatóza, adrenokortikální hormon, dědičnost atd.

[Patogeneze]

Patogeneze akutní pankreatitidy (AP) je způsobena hlavně štěpením pankreatických enzymů na slinivku břišní, trávením okolních tkání a řadou orgánových dysfunkcí. Slinivka obsahuje velmi bohaté trávicí enzymy: proteázy, lipázy, amylázy a podobně. Enzymy sekretovanými pankreatickým acinem jsou hlavně trypsin, chymotrypsin, karboxypeptidáza, elastáza, fosfolipáza A2, tvrdá proteáza, lipáza, amyláza, ribozym a podobně. Normálně, kromě lipázy, amylázy a nukleoproteinu, jsou přítomny v aktivní formě, ostatní jsou přítomny v neaktivním stavu. Za patologických podmínek mohou tyto enzymy způsobit pankreatitidu poté, co byly aktivovány v pankreatických vývodech a buňkách.

Aktivace pankreatického enzymu v pankreatickém kanálu: v důsledku různých faktorů se žluč, duodenální šťáva, střevní enzym, emulgovaný tuk, lysolecitin atd. Vracejí do pankreatického kanálu, poté se aktivují různé zymogeny v pankreatickém kanálu a aktivovaný enzymatický pár Pankreatická tkáň se objevuje, když se pankreatická tkáň sama štěpí. Aktivace pankreatického enzymu v buňkách: Částice zymogenu v pankreatických vezikulárních buňkách brání aktivaci intracelulárních enzymů tím, že obsahují inhibitory proteázy (PSTI) vylučované samotnou pankreasem. Lysozomální enzym vytvořený v buňce, která je normálně oddělena od enzymové granule. Při působení patogenních faktorů jsou enzymové granule a lysozomy fúzovány fenoménem fagocytózy, který způsobuje aktivaci zymogenu v buňkách při nízkém pH, čímž dochází k poškození samotných buněk. Pokud pankreatické enzymy proudí do tkání, pankreatické léze se dále zhorší a způsobí poškození sousedních orgánů. Když se léze budou dále vyvíjet, mohou se vyskytnout více lézí. Kromě výše uvedeného sebez trávení má akutní pankreatitida v posledních letech další intenzivní výzkum a zjistila, že trypsinový a antitrypsinový systém, fosfolipáza A a tromboxan A2, porucha krevního oběhu, volné kyslíkové radikály a buněčná membrána Stabilita a endotoxin hrají důležitou roli v patogenezi akutní pankreatitidy.

Trypsin-antitrypsinový systém

Slinivka vylučuje řadu antitrypsinových faktorů, které zabraňují aktivaci trypsinu a vlastnímu trávení. V případě těžké pankreatitidy vede místní spotřeba antitrypsinu k neomezené aktivaci a samo-trávení enzymu pankreatu. Trypsin (MT), který není inhibován antitrypsinem, je méně než 10% trypsinu v pankreatické šťávě, ale je třikrát aktivnější než trypsin a má antagonistický účinek na trypsinový inhibitor. Integrita pankreatu a poškození extra-pankreatické tkáně je vážným trestem.

Pokusy ukázaly, že účinnost antitrypsinu v léčbě akutní pankreatitidy je zřejmá. Suchá zmrazená plazma obsahuje velké množství antitrypsinu, takže použití suché zmrazené plazmy při akutním zánětu slinivky břišní je nejen doplněno koloidy, ale také doplněno antitrypsinem.

2. Fosfolipáza A a tromboxan A2

Fosfolipáza A (PLA) je známá jako "klíčový enzym" patogeneze akutní pankreatitidy. Vlastní trávení pankreatických acinárních buněk přímo souvisí s PLA. Na počátku akutní pankreatitidy je PLA zymogen aktivován žlučovými solemi, trypsinem, vápenatými ionty a intestinálními peptidy a potom PLA hydrolyzuje lecitin membrány acinarových buněk za vzniku volné lipázy (FFA) a lysolecitinu. Když se buněčná membrána zhroutí, uvolňují se různé trávicí enzymy v buňce, což způsobuje pankreatické krvácení a nekrózu a poškození různých orgánů v těle. V plazmě u pacientů s akutní pankreatitidou existují dva různé typy PLA.

Když PLA rozkládá FFA a lysolecitin z membránových fosfolipidů, produkuje tromboxan A2, který silně stahuje krevní cévy. Když je trombóza A2 (TXA2) patologicky zvýšena a nevyváženost TXA2 / PGI2 může způsobit zhoršení krevního zásobení slinivky břišní, je narušena intracelulární lysozomální membrána a zvýšeny intracelulární vápníkové ionty. Když je zabráněno zvýšení TXA2 a je zachována rovnováha TXA2 / PGI2, lze vývoj akutní pankreatitidy účinně kontrolovat.

3. Lysozomální enzym

Předpokládalo se, že aktivace pankreatického enzymu v akutní pankreatitidě je mimo buňky acinarových buněk.V posledních letech bylo zjištěno, že k aktivaci zymogenu dochází v buňkách acinarových buněk působením lysozomální hydrolázy. Má nízké pH a inaktivuje inhibitory trypsinu v enzymatickém prostředí, což vede k aktivaci pankreatických enzymů v buňkách. Bylo navrženo, že aktivace trypsinogenu lysosomy v acinaru je důležitým krokem při trávení pankreatických enzymů a krvácení pankreatu. Wilsonův výzkum naznačuje, že lysozomální postižení je důležitou příčinou alkoholické akutní pankreatitidy.

4. Porucha krevního oběhu pankreatu

U pankreatitidy je snížen průtok krve do pankreatu, což se zcela liší od ostatních tkání, a pankreatická tkáň je také citlivá na změny průtoku krve. U akutní těžké pankreatitidy (akutní hemoragická pankreatitida) je průtok krve pankreatu výrazně snížen. U akutní edematózní pankreatitidy je akutní hemoragická pankreatitida způsobena progresivní ischemií, pokud je pankreatická tkáň progresivně ischemická. Důvodem je to, že krevní cévy mezi embolií pankreatického akinaru a dokonce i obstrukcí, slinivka břišní je ischemická a nekróza a léze se postupně zhoršuje. Dalším faktorem při poruchách krevního oběhu pankreatu je to, že zánět indukuje kapilární cévy, zejména malé žíly jsou embolizovány, aby dále způsobily obstrukci refluxu, což je další příčina zhoršujících se lézí. Podle výzkumu hraje důležitou roli výskyt alkoholické pankreatitidy, poruchy krevního oběhu. Ssafey et al věří, že zvýšená kapilární permeabilita je důležitým patofyziologickým jevem v časném stádiu akutní pankreatitidy. Proto, pokud lze propustnost kapilár zlepšit, je to zvláště výhodné pro léčbu akutní pankreatitidy. Kapilární propustnost úzce souvisí s kyslíkovými volnými radikály. Ven Ooijenův experiment poukázal na to, že zvýšení TXA2 je klíčovým faktorem akutní pankreatitidy způsobené ischemií. Když ischemie a hypoxie aktivují destičky, agregace destiček v kombinaci s TXA2 zhoršuje ischémii pankreatické tkáně.

5. Volné radikály odvozené od kyslíku

Nedávné studie naznačují, že kyslíkové volné radikály jsou zapojeny do patofyziologického procesu akutní pankreatitidy. Kyslíkové volné radikály mohou být eliminovány tělesnou oxidovou dezinfekcí (SOD) a katalázou (CAT). Oxid deuteráza (SOD): je přítomna v buněčných tekutinách a mitochondriích, je specifickým enzymem, který zachycuje reaktivní druhy kyslíku v těle, urychluje rychlost reaktivní oxygenace a činí reaktivní druhy kyslíku produkované normálním metabolismem neškodným. Kataláza (CAT): Katalyzuje redukci H2O2 na H2O, což je důležitý vychytávač volných kyslíkových radikálů pro buňky. Glutathion peroxidáza: Je přítomna v cytosolu a mitochondrii a podílí se na redukci různých peroxidů. Za normálních fyziologických podmínek jsou kyslíkové radikály v rovnováze s čistícím systémem. Když se funkce kyslíkových volných radikálů a čisticího systému sníží, způsobí to poškození slinivky břišní reaktivními druhy kyslíku. Kyslíkové volné radikály mohou poškodit makromolekuly, jako jsou proteiny, nukleové kyseliny, lipidy a polysacharidy, a zvyšuje se kapilární permeabilita slinivky břišní, což vede k edému pankreatu, krvácení a degeneraci tkání a nekróze. U akutní pankreatitidy se snižuje SOD pankreatické tkáně a zvyšuje se aktivita SOD v krvi, což je způsobeno zvýšením peroxidu lipidů způsobeným volnými radikály kyslíku. Kyslíkové volné radikály mohou také snižovat stabilitu membrány, uvolňovat lyzozomální uvolňování buněk pankreatických žláz a aktivaci různých trypsinů, kyslíkové volné radikály mohou aktivovat fosfolipázu A, čímž se rozkládá lecitin na membráně pankreatických buněk, což dále způsobuje Poškození tkáně pankreatu. Někteří lidé používají SOD, CAT intravenózní injekci, protože doba jeho aktivity je velmi krátká, jen pár minut. Kombinace těchto dvou enzymů s makromolekulárním polymerem ethylenglykolem (PGE) tedy může udržovat aktivitu v plazmě po dobu 30 až 40 hodin, což významně snižuje pankreatitidu u potkanů.

6. Ostatní

Endotoxémie se také podílí na vývoji akutní pankreatitidy. Je to endotoxemie způsobená akutní pankreatitidou, která zase zvyšuje poškození slinivky břišní. Některé endotoxinové poškození mitochondriální struktury, ovlivňují proces spojování ATPázy a oxidační fosforylace, způsobují poruchy metabolismu energie, mění imunitní funkci těla, přímo ničí lysozomální membránu v buňkách mononukleárního fagocytárního systému, čímž způsobují poškození buněk; A může způsobit řadu patologických změn v těle: vazomotorická funkce, trombocytopenie a leukopenie.

Stručně řečeno, patogeneze akutní pankreatitidy je složitá a působení různých enzymů může způsobit pozitivní a negativní účinky na buněčnou membránu a organely pankreatických buněk. V současné době je v hloubkové fázi výzkumu. Předpokládá se, že nástup akutní pankreatitidy není často jediným mechanismem a často se více faktorů navzájem podporuje, aby vytvořily začarovaný cyklus cyklu. Jak lépe tento řetězec přerušit, dojde k skoku v léčbě akutní pankreatitidy.

Zkontrolujte

Pacienti s akutní bolestí břicha, nevolností, zvracením a horečkou by měli myslet na akutní pankreatitidu, včasný krevní a močový amylázový test a v případě potřeby na ascites amylázový test. Pokud amyláza stoupne na diagnostická kritéria, lze diagnózu potvrdit. Například prázdný žaludek může být použit jako diagnóza pomocí břišní B. Hemoragické nekrotické onemocnění slinivky břišní je nebezpečné, někdy kvůli atypickým příznakům a amyláza není snadno diagnostikovatelná, k diagnóze hemoragické nekrotické pankreatitidy přispívají následující příznaky: šok, peritonitida, pleuritika a atelektáza, gastrointestinální krvácení a kožní purpura, setí Šílená intravaskulární koagulace, snížená hladina vápníku v krvi a zvýšená hladina glukózy v krvi, akutní selhání ledvin.

Diferenciální diagnostika

Akutní gastroenteritida

Akutní gastroenteritida má anamnézu stravování nečisté stravy, bolest v horní části břicha je paroxysmální, může být spojena s nevolností, zvracením a průjmem, úlevou od bolesti břicha po zvracení. Akutní pankreatitida má silnou bolest břicha a vyzařuje do dolní části zad. Břišní bolest se po zvracení nezmírní. Akutní gastroenteritida krev a amyláza v moči byly normální.

2. Akutní perforace zažívacího vředu

Tam je historie vředů, často kvůli nesprávnému jídlu a náhlé bolesti v horní části břicha nůž, bolesti břicha, odskočit něhy a svalové napětí, může být talířovitý břicho. Tupost jater je snížena nebo zmizela X-ray ukazuje volný plyn pod podpaží. Ačkoli je sérová amyláza zvýšená, nepřesahuje 500 U.

3. Cholecystitida a cholelitiáza

Bolest v pravém horním břiše nebo kolice, vyzařující na pravé rameno a záda, může být doprovázena žloutenkou. Zkontrolujte pozitivní Morphyho znamení, diagnostikujte B-ultrazvuk. Sérová amyláza může být zvýšena, ale ne více než dvojnásobek normální hodnoty.

4. Akutní střevní obstrukce

Mechanická ileal obstrukce takový jako volvulus má umbilical koliku, který je zhoršován paroxysmal. Zvuky střev jsou hyperaktivní, zastavují výfuk nebo defekaci. X hedvábí ukazuje hladinu tekutého vzduchu, sérová amyláza je mírně zvýšená, ne více než 500 U. Hemoragická nekrotická pankreatitida může mít paralytický ileus, distenzi břicha, zvuky střev oslabené nebo zmizené, rentgen může také zobrazovat rovinu kapalina-plyn, Sérová amyláza je však významně zvýšena.

5. Akutní infarkt myokardu

Měj anamnézu ischemické choroby srdeční, náhlou bolest v prekordiální oblasti. Pokud infarkt dolní stěny může způsobit bolest v horní části břicha. Patologická Q vlna se však může objevit na elektrokardiogramu a sérová amyláza je normální.

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.